Entrevistas

"Lo que descubramos sobre la leptina en Metabolep puede ser extrapolable a la ELA, a las demencias y al cáncer"

¿Es la leptina una molécula que puede proteger a las motoneuronas y por lo tanto hacer más lenta la progresión de la ELA? ¿Una dieta controlada y basada en grasas es una solución en la ELA? ¿Se puede desarrollar un fármaco que basado en la leptina ayude contra esta terrible enfermedad neurodegenerativa? Las respuestas a estas preguntas están en "Metabolep", el proyecto que dirige desde el Hospital Nacional de Parapléjicos la científica toledana Carmen Fernández, al frente de un consorcio internacional

Foto - Rebeca Arango

Investigadores de la más elevada reputación de diversos países y universidades del mundo trabajarán bajo la dirección de la toledana Carmen Fernández (40 años) en Metabolep, en el proyecto financiado con medio millón de euros por la Fundación Francisco Luzón y La Caixa para estudiar el papel de la leptina para atacar la Esclerosis Lateral Amiotrófica, ELA.

Carmen Fernández y Metabolep tienen como sede neurálgica el Hospital Nacional de Parapléjicos de Toledo, desde donde tratarán de dar luz al funcionamiento de la leptina y su posible aplicación tratamiento de la ELA, pero también de las demencias y el cáncer, si como se propone, descubren todos los secretos que guarda esta hormona relacionada con la grasa.

“Me he rodeado de lo mejor para que esto sea lo mejor. Y voy a dar lo mejor”, ha contado Carmen Fernández en una entrevista con encastillalamancha.es en la que ha desgranado el proyecto Metabolep.

La mejor puntuación en Neurociencias de la convocatoria Fundación Luzón-La Caixa

Un proyecto ambicioso y arriesgado que obtuvo la puntuación más alta de entre los 180 presentados en el Panel de Neurociencias de la convocatoria de la Fundación Luzón y la Caixa, a la que acuden «lumbreras» de todo el país con proyectos al límite del conocimiento y en busca de terapias para algunos de los problemas y misterios más grandes que sigue encerrando la salud y el cuerpo humano.

Tesón, brillantez y entrega son cualidades que saltan a la vista en Carmen Fernández y que quedan claras al repasar su curriculum de investigadora desde los 21 años, cuando quedó la primera en su convocatoria de becas predoctorales que concede la Junta de CLM para investigación.

La crisis la llevó hasta la Universidad de Tasmania en Australia, donde logró varias patentes y amplia experiencia en la investigación del papel de la leptina en demencias como el Alzheimer.

El plan de retorno del talento de la Junta la devolvió a Castilla-La Mancha y su prestigio como científica han llevado a Carmen a ser investigadora principal y líder de un equipo internacional con investigadores de gran prestigio.

«Soy un producto de la tierra, como el queso manchego», bromea Carmen, que sueña con conseguir estabilidad en su tierra en su carrera investigadora, como ocurre en otros países, incluso en algunas comunidades autónomas españolas. «Tengo 40 años, empecé con 21 y todavía no me he podido relajar. Estoy ahí en la poyata, con mis pipetas, a la vez que mando a uno, mando a otro, bajo y subo…».

Doctora en Bioquímica, Biología Molecular y Biomedicina, hoy tiene a su mentor, el australiano James Vyckers, ahora en el equipo que ella se dirige. «En Australia James me dio mi oportunidad y allí empecé la investigación en Esclerosis Lateral Amiotrófica, pero todo en torno a metabolismo, leptina y enfermedades tipo demencia como la demencia frontotemporal. Trabajé con gente muy consolidada en este campo y con mucha experiencia y que ahora son miembros de mi equipo en Metabolep», explica en la entrevista que publicamos.

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Carmen Fernández, directora de Metabolep, sobre la ELA y la leptina.

 

«La leptina correlaciona con un curso más lento de la ELA»

Exactamente, ¿qué intenta demostrar Metabolep? ¿Cuál es el punto de partida?

Hemos comprobado que la leptina tiene un factor neuroprotector. Es una molécula muy interesante de elevar sus niveles, porque protege frente al daño. Por otra parte, sabemos que mantiene preservados los niveles de cognición y de memoria. Se sabe que las personas que tienen más niveles de leptina, además de otras adipocitoquinas (que son las moléculas que produce el tejido adiposo) tienen un menor riesgo de padecer la enfermedad o tienen un curso clínico más largo… De alguna manera estarían más protegidos frente al daño. Eso es lo que sabemos, que la leptina correlaciona con este curso clínico más lento o con menos riesgo en las personas.

¿Buscáis un fármaco que basado en la leptina proteja las motoneuronas, las células responsables del movimiento y que en el caso de la ELA van muriendo?

No exactamente… Hay tres grandes objetivos. El primero de ellos es utilizar una estrategia de intervención nutricional, ver cuál podría ser el potencial de una dieta muy dirigida a un paciente diagnosticado de Esclerosis Lateral Amiotrófica. Lo que pretendemos es afectar al metabolismo, atacarlo directamente, porque los pacientes que tienen ELA tienen un metabolismo acelerado y eso genera consecuencias… Metabolep no es un proyecto que pretenda buscar un fármaco, sino incidir en el metabolismo, regular los niveles de leptina y estudiar sus mecanismos de acción a través del bloqueo de sus vías de señalización.

«Veremos si el aumento controlado de leptina cambia el curso de la ELA»

Los pacientes con ELA suelen tener hipermetabolismo, ¿no?

Exactamente. Son hipermetabólicos. Digamos que en ELA los pacientes tienen un excesivo gasto energético por las alteraciones de la enfermedad y eso tiene un impacto directo en el músculo, tiran de otro tipo de reservas, que generan desgaste y consumen glucosa de manera acelerada. Más que administrar leptina como fármaco queremos regularla a nivel biológico para tener un impacto directo en el metabolismo y ver si eso puede cambiar el curso clínico.

Sabemos que estas dietas generan una cosa que se llama desensibilización -lo hemos estudiado previamente en el caso modelos animales que presentan deterioro cognitivo-, que quiere decir que cuando hay una alteración metabólica se ven muy afectadas dos de las cuatro vías de entrada de la leptina. No sabemos si en el contexto de esta enfermedad esa desensibilización tal vez sea positiva o negativa.

¿La leptina como un biomarcador de enfermedades?

Exactamente. Con la dieta iremos subiendo los niveles de leptina y mediremos los efectos, como un biomarcador de la posible evolución de la enfermedad. Para explorar esos mecanismos nos iremos a la parte in vitro en este modelo de knock-in, donde realmente lo veremos en detalle. Sacaremos las motoneuronas de este modelo para aislarlas y estudiar in vitro el efecto de la leptina en ellas. Eso nos permitirá hilar muy fino al analizar directamente la leptina sobre la célula. Es un modelo que tiene alterada la TDP-43, como en el caso de la ELA en humanos.

Trabajáis con varios modelos animales…

En investigación básica nos encontramos la barrera de que no hay un único modelo que sea tan complejo como la patología humana. Pero nuestro modelo tiene un curso clínico muy similar al de un paciente. El modelo knock-in es de los más puntero, no ha estado disponible hasta febrero y lo ha generado un colaborador dentro del equipo en el Kings College of London, el doctor Jemeen Sreedharan.

Adam Walker ha generado el doble transgénico que vamos a utilizar y viene de asesor con nosotros, por lo que podrá ayudarnos en todas las barreras que podamos encontrar.

Dices que Metabolep tiene un triple objetivo y que el primero de ellos es una estrategia de intervención nutricional, ¿cuáles son los otros objetivos?

El primero es la dieta, como he dicho, porque pacientes que tienen un índice de masa corporal más elevado tienen curso más lento y las personas obesas menos riesgos de sufrirla. Por lo tanto, comprobaremos si es una cuestión de cantidad de leptina. La segunda cuestión es que en las personas obesas a veces la leptina no actúa correctamente, por lo que queremos ver cómo funcionan las vías de sensibilización y su impacto en la ELA (segundo objetivo). La tercera gran cuestión es ver la función de la leptina en las neuronas motoras, qué mecanismos de acción tiene.

«Creo que Metabolep va a abrir la puerta a terapias para ELA y demencias»

Si tenéis razón, cuando finalice Metabolep, ¿podéis haber descubierto o demostrado que la dieta puede detener o incluso curar la ELA, sobre la que no se ha logrado prácticamente nada en los 150 años que lleva descrita?

Podríamos dar luz sobre los mecanismos de la leptina. A día de hoy hay mucha revolución en la comunidad científica y se está aportando mucha financiación al campo de investigación de la relación entre metabolismo y Esclerosis Lateral Amiotrófica. Nosotros vamos a ser capaces de decir si es una cuestión de que aumente o no aumente la leptina, saber si una dieta de alto contenido en grasa, y de una manera controlada, sería una estrategia de intervención en un paciente.

Yo creo que Metabolep va a abrir la puerta al desarrollo de terapias basadas en el uso de un fármaco extrapolable a ELA, a demencia frontotemporal y, por otra parte, nos va a permitir saber si la leptina es un biomarcador para predecir el impacto que las fluctuaciones de leptina pueden tener en el curso clínico de la enfermedad.

¡Estás muy segura de que vais a demostrar la teoría y va a ser un éxito!

Yo, sí. Lo que vamos a descubrir es cuál es el efecto de la leptina.

En cualquier caso, pareces convencida de que la leptina tiene un efecto sanador, o por lo menos de mejora en esa enfermedad y en otras…

Bueno, sanador no puedo decir… Tenemos datos de dos estudios epidemiológicos de clínica que posicionan a la leptina positivamente con los parámetros que se han estudiado en pacientes con demencia frontotemporal y ELA. Tenemos que llevarlo más allá para saber si realmente la molécula estrella es la leptina. Necesitamos saber más de la leptina. Incluso aunque lleguemos a una conclusión negativa relacionada con su uso, ya es un dato importante. Y si realmente determinamos que hay que bloquear sus vías de acción podremos diseñar un fármaco. Nuestros datos pueden servir para posteriores estudios clínicos con pacientes.

¿Quiénes forman el equipo de Metabolp, que tú diriges?

Me he rodeado de un equipo altamente multicisciplinar, gente con mucho más experiencia que yo, lo mejor de la gente que conozco. Además de las personas que ya he citado, están, por ejemplo James Vyckers y Anna King, codirectores de un centro de investigación de demencia de Australia, con los que yo trabajé y que son tremendamente expertos en demencias. Ana, especialmente en Esclerosis Lateral Amiotrófica; de heho, recientemente ha pedido financiación de una entidad americana para probar un fármaco y llevarlo a una fase preclínica. Son los encargados de realizar la parte más clínica.

El tercer año del proyecto va a consistir en validar todo lo que encontremos en la investigación básica; es decir de los animales a muestras humanas y de pacientes y en biobanco. Ahí tenemos un colaborador de la Universidad de Oxford, que es una persona muy consolidada, tiene un biobanco muy grande, que nos da posibilidades para extrapolar, ya que la ELA tiene un espectro muy amplio y no sigue un patrón similar en el 99 por 100 de los casos.

También está Nuria del Olmo, de la Universidad San Pablo CEU, expertas en nutrición y plasticidad sináptica. Se ha visto que la leptina tiene una función muy importante en facilitar los procesos de memoria, probablemente porque la mayor parte de los receptores están en el hipocampo. Tiene mucha experiencia en regular con estrategias nutricionales los niveles de leptina, que es lo que queremos.

«Soy una persona luchadora, no me voy a rendir»

¿Tres años es el tiempo para llegar a conclusiones definitivas o para que pueda estar desarrollado un fármaco en virtud de vuestras averiguaciones?

Tres años es el timing que tenemos marcado por el proyecto y en los que tenemos que ser capaces de llegar al objetivo último: describir los mecanismos de acción de la leptina en la ELA, porque esa es nuestra misión y me voy a encargar personalmente de ello presionando a todos los miembros de mi consorcio, porque es un trabajo en equipo. La parte más importante se realiza aquí (Hospital de Parapléjicos), me he sobrecargado de mucho trabajo… Juan Ramón (Amores) me decía que no me rindiese y yo soy una persona luchadora y sabiendo que la mayor responsabilidad recae sobre el trabajo que yo desarrolle aquí, más todavía. Es un trabajo en equipo y la parte más importante se realiza aquí (Hospital de Parapléjicos en Toledo).

Tú sabes que tres años para muchos enfermos de ELA es una espera imposible…

¡Uffff…! Teniendo en cuenta las características de la enfermedad, hablar de tres años… Imagínate. Pero quizás la parte de endocrinología pueda arrojar una información que tenga un efecto más directo sobre el enfermo, si demostramos que una dieta hipercalórica puede llegar a ser efectiva.

«La motivación no es el dinero»

Supongo que dar con la solución o aproximarse a ella en el caso de una enfermedad tan grave es una motivación extraordinaria.

Sí, muchísimo. Desde luego en nuestro caso la motivación no es el dinero, estoy acostumbrada a trabajar sin descanso y a los nuevos investigadores siempre les digo que mantengan encendida esa llamita. Pero eres humano y tienes tus momentos… Empiezas a las 9 de la mañana, terminas a las 7 de la tarde, sigues en casa… Metabolep también ha sido una recompensa a un esfuerzo enorme. Me incorporé con mi hija con tres meses y medio, en la guardería; mi otro hijo con 18 meses… Llegar a casa, ponerme a escribir… Las Navidades fueron una locura, porque hay un montón de horas de diferencia horaria con Australia, tenía que estar de madrugada en vela…

¿Se va a hacer ensayo con humanos?

Validaremos, pero no es un ensayo clínico. Una de las cosas interesantes de la leptina es que ya se ha empleado en personas. Si utilizásemos la leptina, o un derivado, la traslación siempre sería infinitamente más rápida frente a un nuevo fármaco…

Porque es usar una molécula que ya se conoce en el ser humano…

Estamos hablando del uso de una molécula que farmacológicamente ya se ha empleado; es decir, ha pasado todas las barreras, como el caso de la lipodistrofia.

Además la leptina es accesible, no estamos hablando de tratamientos carísimos, como para con algunos…

Claro. En cualquier en el caso de la ELA se habla de un espectro…

De subtipos de ELA, ¿no?

Exacto. Seguramente habéis oído hablar de la proteína TDP-43

Sí.

O de la proteína C9orf, clásicamente asociada a demencia frontotemporal. Trabajé bastante en Australia con C90rf y TDP-43, en modelos animales.

Mi pregunta más concreta es si lo que Metabolep descubra ¿afectará a cualquier paciente de ELA, con o sin demencia frontotemporal?

Se ha visto que TDP-43 está alterada en el 90 por 100 de los pacientes de ELA, tanto los de tipo genético como esporádico; y también entre el 20 y el 50 por 100 de los pacientes que tienen demencia frontotemporal. Los datos de Metabolep, en cuanto a la leptina, pueden ser extrapolables a Esclerosis Lateral Amiotrófica, a demencia frontotemporal y otras demencias y al cáncer, dada la importancia de la vía de señalización de AKT en esta enfermedad. Todo lo que descubramos en Metabolep tiene una gran transversalidad.

«Contactaremos con gente que tenga otros backgrounds sobre ELA»

En estos momentos la ELA es objeto de investigación en todos los países avanzados del mundo. Hay 11 ensayos que han sido calificados de esperanzadores… ¿Estáis en contacto con otro tipo de investigadores que están con células madre, inmunoterapia, distintas intervenciones sobre algunas proteínas…?

Estoy generando ese primer núcleo que me va a permitir, de alguna manera, entrar en comunicación con otra gente que tenga otros backgrounds. Me interesa mucho eso que dices de las células madre, porque creo que es una gran herramienta, pero de entrada no puedo expandirme a mil cosas, porque el mundo de la investigación es extremadamente penalizador.

Ahora mismo hay un auténtico boom con el “Nurown”, el tratamiento que tiene en fase III la empresa israelí BrainStorm Cell Therapeutics, que ha generado grandísimas expectativas para los pacientes de ELA. ¿Lo conoces?

Estoy al tanto. Pero creo que hay que ser muy cauto hasta que un ensayo clínico termina. En el caso del Alzheimer, desgraciadamente son tantísimos los fármacos que fracasan en el desarrollo de fase I a II y III… Hay que ser cauto y esperar, aunque sé que es difícil decirle esto a una persona que está enferma. Nosotros tendremos que esperar a validar en personas vivas y en biobancos todo lo que descubramos en Metabolep y luego dar el testigo a una fase más clínica per se.

¡Qué responsabilidad! Cuando tratáis directamente con los enfermos y conocéis sus historias personales.

Sí… A mí me resulta duro. Porque eres humano y te pones en el lugar de esa persona. En las charlas que doy cuento que la ELA no es una enfermedad rara, sino que tiene un progresión y que va en aumento, que es terrible para las familias y lleva asociada muchísimo gasto. Pero… Es que no…

No podéis hacer más…

No.

Esta financiación de medio millón de euros que habéis obtenido de La Caixa y la Fundación Francisco Luzón…

El proyecto que nos han financiado al Fundación Luzón y La Caixa es de medio millón de euros. Este año se han presentado 629 solicitudes entre España y Portugal y en mi panel, Biomedicina, que es el más duro que hay siempre, y concretamente en Neurociencias ha habido 180 proyectos y solamente 15 pasamos el 5.77, que ha sido como la nota de corte a partir de la cual se nos llamaba a defender el proyecto. Y tengo que decirlo, porque me siento orgullosa, hemos sido la calificación más alta del panel de neurociencias, pero como íbamos por la modalidad de Esclerosis Lateral Amiotrófica, tenemos ahí nuestro esfuerzo, el mejor valorado por los expertos es automáticamente financiado por el convenio de la Fundación Luzón y La Caixa, cuyo tope es medio millón de euros. Nosotros logramos la máxima puntuación por dos vías.

«Pido una apuesta por mantener el talento, mucha gente buena no sigue»

Y en ese sentido, de promover la investigación, qué le pides a la Junta…

Que haga una apuesta por retener el talento. A lo mejor un proyecto como este en otras comunidades abriría la puerta a otras cosas… Si la Junta quiere favorecer la retención del talento quizás debería haber un programa dirigido a ello y que los investigadores no se tengan que ir incluso a otras comunidades que tengan un programa más atractivo. Mi pelea, que va en paralelo a Metabolep, es poder estabilizarme. Esta parte es agotadora y a veces te hace rendirte, conozco mucha gente muy buena que al final no sigue. Espero que no sea mi caso.

Y eso solo lo puede solucionar la Administración.

Claro. A través de un programa. Yo no quiero que me regalen nada, si yo llevo una vida dedicada a la investigación… Fui la número uno el año que solicité mi beca para el doctorado, yo siempre digo que soy un producto de la tierra, como el queso manchego. Y siempre me he movido en esos estándares, nadie me ha regalado nada. Me lo ha regalado la perseverancia de no rendirme y seguir ahí peleando y pasando por todos los estadios. Por ejemplo, en el País Vaso tienen el Ikerbasque, que es un programa que busca lo mejor de lo mejor a través de un proceso selectivo, que fomenta que se generen posiciones permanentes o semipermanentes o de larga duración… Permite retener el talento y no están permanentemente pensando a qué te presentas el próximo año para mantener tu trabajo.

¿Conoces a más gente que quiere quedarse a investigar en CLM y que tiene el mismo problema de inseguridad que tú?

Sí, sí… Gente muy formada. Y pienso, pues tendré que volver a hacer la maleta…

Esperemos que no que tengas volver a hacer la maleta…

Esperemos que no, pero lo piensas y claro, en el extranjero vives cosas que te afectan a nivel personal y que duelen.

«Los investigadores españoles estamos muy bien valorados en el extranjero»

¿Los investigadores españoles tienen reputación fuera de España?

Sí. De verdad que sí. La labor docente que se hace en las universidades aquí hay que ponerla en valor y no lo hacemos. La gente sale superbién preparada… El problema es que no tenemos ese plus de valorar lo que es nuestro y formar a gente para sacar rendimiento nosotros, aunque la mandemos fuera para colaboraciones, aprender técnicas nuevas, hacer implementaciones… !Y somos extremadamente trabajadores!

¿Has sufrido discriminación como investigadora por ser mujer?

Pues… Fuera, no. Pero creo que la discriminación no viene tanto por ser mujer, sino que lo que penaliza es la maternidad.

Como investigadora, ¿qué piensas de la industria farmacéutica? Se les critica que se mueven por intereses exclusivamente económicos y que en enfermedades como la ELA no destinen recursos a la investigación, porque como la mortalidad es rápida nunca tienen “suficientes» pacientes para hacer rentable un tratamiento. ¿Lo ves así?

Creo que se necesita un acercamiento. Si hubiese un acercamiento entre ellos y nosotros tal vez seríamos capaces de llevar a una parte más clínica. Podrían sacar programas de apoyo a la investigación, que en otros sitios existen y que les va revertir en hacer un seguimiento de un fármaco y de una manera competitiva.

«Sé que estamos muy cerca y que llegará una cura para la ELA»

Le ha preguntado a Juan Ramón Amores, alcalde del Roda y enfermo de ELA, si quería hacerte una pregunta. ¿Tú quieres mandarle algún mensaje a él y a los enfermos de ELA?

Es una persona extremadamente carismática, que lleva con muchísima dignidad afronta un diagnóstico así. Lo que le digo es que yo me acuerdo cada día de vivir, pero de vivir en favor de la ELA, de la investigación. Que no le quepa duda que voy a dar lo mejor con este proyecto y con todo lo que hago; como te he trasmitido en otras ocasiones ese espíritu le va a tener toda la que gente que está involucrada en este proyecto y la gente que tenga aquí ¡más todavía! Sé que estamos muy cerca, sé que es duro oír esto cuando una persona está enferma, pero lo creo firmemente porque estoy en contacto con gente de otros países y sé que se está haciendo muchísimo esfuerzo en investigación y llegaremos a tener una cura ¡ojalá pronto! a esta terrible enfermedad. Y desde aquí le mando un beso muy fuerte.

Pues, ¡AdELAnte, Carmen!